EZBER BOZAN ARAŞTIRMA, EPİGENETİK ANILARIN 14 NESİL BOYUNCA AKTARILDIĞINI ORTAYA KOYDU

• ENERJİ & ŞİFA
• GÜNCEL MESAJLAR
• YENİ EKLENEN MESAJLAR

EZBER BOZAN ARAŞTIRMA, EPİGENETİK ANILARIN 14 NESİL BOYUNCA AKTARILDIĞINI ORTAYA KOYDU

Yakın zamana kadar genlerimizin kaderimizi belirlediğine inanılıyordu. Genetik materyalimizde taşa yazılmış önceden kablolanmış çözülemez koda dayalı olarak nihayetinde bizi kuşatacak hastalıklar için planlandığımıza inanılıyordu. Ancak yeni gelişen epigenetik alanı, bu prensipleri tersine çevirmekte ve genetik ifade ve kronik hastalıklardan kurtulmamız ya da etkilenmemiz söz konusu olduğunda doğanın değil yetiştirilme tarzının baskın etkiye sahip olduğu bir düşünce ekolünü başlatmaktadır.

EPİGENETİK: BİYOLOJİK BELİRLEYİCİLİĞİN ÖLÜMÜ

Epigenetik ya da genleri susturan veya aktive eden fizyolojik mekanizmaların incelenmesi, DNA’mızdaki nükleotid baz çiftlerinin sırasını değiştirmeden gen işlevini değiştiren süreçleri kapsar. Kelime anlamıyla “genetik dizilimdeki değişikliklere ek olarak” anlamına gelen epigenetik, hücre bölünmesi sırasında yavru hücrelere aktarılabilen metilasyon, asetilasyon, fosforilasyon, sumolizasyon ve ubikitilasyon gibi süreçleri içerir. Örneğin metilasyon, bir gen promotörü bölgesinde meydana geldiğinde bir genin transkripsiyonunu baskılayabilen basit metil grubu etiketlerinin DNA moleküllerine eklenmesidir. Bu basit metil grubu veya üç hidrojen molekülüne bağlı bir karbon, geni etkili bir şekilde kapatır.

Histon proteinlerinin post-translasyonel modifikasyonları bir başka epigenetik süreçtir. Histonlar, DNA çift sarmalının kromatin adı verilen ve enzimler, asetil grupları ve küçük interfering RNA’lar ve mikroRNA ‘lar adı verilen RNA formları tarafından modifiye edilebilen bir kompleks içinde hücre çekirdeğine paketlenmesine ve yoğunlaşmasına yardımcı olur. Kromatinin bu kimyasal modifikasyonları üç boyutlu yapısını etkiler, bu da DNA transkripsiyonu için erişilebilirliğini yönetir ve genlerin ifade edilip edilmeyeceğini belirler.

Her genin bir alelini ya da varyantını annemizden, diğerini ise babamızdan miras alırız. Epigenetik süreçlerin sonucu, bir gen çiftinin iki alelinden birinin kapatıldığı bir fenomen olan imprinting ise, ifade edilen alel kusurluysa veya enfeksiyonlara veya toksik maddelere karşı duyarlılığımızı artırıyorsa, bu zararlı bir sağlık sonucu yaratabilir. Çalışmalar neredeyse tüm kanser türlerini, nöro-davranışsal ve bilişsel işlev bozukluklarını, solunum yolu hastalıklarını, otoimmün bozuklukları, üreme anomalilerini ve kardiyovasküler hastalıkları epigenetik mekanizmalara bağlamaktadır. Örneğin, kardiyak antiaritmik ilaç prokainamid ve antihipertansif ajan hidralazin, DNA metilasyonunun anormal modellerine neden olarak ve sinyal yollarını bozarak bazı insanlarda lupusa neden olabilir.

GENLER SİLAHI DOLDURUR, ÇEVRE TETİĞİ ÇEKER

Ancak epigenetik bozukluklara neden olabilecek tek etken ilaçlar değildir. Vajinal doğum veya sezaryenle doğmuş olmanız, anne sütü veya biberonla beslenmiş olmanız, evde bir evcil hayvanla büyümüş olmanız veya bazı çocukluk hastalıklarına yakalanmış olmanız epigenetik ifadenizi etkiler. Hareketsiz olmanız, dua etmeniz, sigara içmeniz, arabuluculuk yapmanız, yoga yapmanız, geniş bir sosyal destek ağına sahip olmanız ya da toplumunuza yabancılaşmış olmanız; yaşam tarzı seçimlerinizin tümü, epigenetik mekanizmalar aracılığıyla işleyen hastalık riskiniz üzerinde rol oynar.

Aslında, Hastalık Kontrol Merkezleri (CDC) genetiğin hastalıkların sadece %10’unu oluşturduğunu, geri kalan %90’ının ise çevresel değişkenlerden kaynaklandığını belirtmektedir. Public Library of Science One (PLoS One) dergisinde yayınlanan “Genetik faktörler kronik hastalıkların ana nedeni değildir” başlıklı bir makale, kronik hastalıkların sadece %16,4’ünün genetik, %84,6’sının ise çevresel olduğunu belirterek bu iddiaları yinelemektedir. Bu kavramlar, bir bireyin yaşamı boyunca maruz kaldığı ve hastalığa yatkınlığı belirleyen tüm çevresel hakaretlerin kümülatif ölçüsü olan expozom üzerine yapılan araştırmalar ışığında anlam kazanmaktadır.

Bir bireyin yaşamı boyunca maruz kaldığı etkilerin toplamını tanımlarken, maruz kalma, birbiriyle örtüşen ve iç içe geçmiş üç alana ayrılabilir. Maruz kalmanın iç çevre olarak adlandırılan bir bölümü, hücresel ortama etki eden, bedene özgü süreçlerden oluşur. Bu, hormonlar ve diğer hücresel haberciler, oksidatif stres, inflamasyon, lipid peroksidasyonu, beden morfolojisi, bağırsak mikrobiyotası, yaşlanma ve biyokimyasal stresi kapsar.

Maruz kalmanın bir diğer kısmı olan spesifik dış çevre ise patojenler, radyasyon, kimyasal kirleticiler ile tıbbi müdahalelerin yanı sıra beslenme, yaşam tarzı ve mesleki unsurları içeren maruz kalmalardan oluşmaktadır (5). Daha da geniş bir sosyokültürel ve ekolojik düzeyde, psikolojik stres, sosyoekonomik durum, jeopolitik değişkenler, eğitim düzeyi, kentsel veya kırsal ikamet ve iklim gibi faktörleri çevreleyebilen genel dış çevre olarak adlandırılan maruz kalma bölümü yer almaktadır.

EPİGENETİK DEĞİŞİMİN NESİLLER ARASI KALITIMI: ENDOKRİN BOZUCULAR GELECEK NESİLLERDE KISIRLIĞI TETİKLİYOR

Bilim insanları eskiden epigenetik değişikliklerin gametogenez, sperm ve yumurta oluşumu sırasında ve döllenmeden sonra her yeni nesilde kaybolduğunu düşünüyordu. Ancak bu teori ilk olarak Science dergisinde yayınlanan ve hamile sıçanların östrojenik bir bileşik olan insektisit metoksiklora veya antiandrojenik bir bileşik olan fungisit vinklozoline geçici olarak maruz kalmasının, takip edilen dört sonraki neslin erkeklerinin %90’ında erkek kısırlığı insidansının artmasına ve sperm üretiminin ve canlılığının azalmasına neden olduğunu gösteren araştırma ile sorgulanmıştır.

En önemlisi, bu üreme etkileri, epigenetik değişikliklerin gelecek nesillere aktarıldığını düşündüren, germ hattındaki DNA metilasyon modellerindeki bozukluklarla ilişkilendirilmiştir. Yazarlar şu sonuca varmıştır: “Çevresel bir faktörün (örneğin endokrin bozucu) germ hattını yeniden programlama ve transgenerasyonel bir hastalık durumunu teşvik etme yeteneği, evrimsel biyoloji ve hastalık etiyolojisi için önemli çıkarımlara sahiptir”. Bu durum, hepimizin maruz kaldığı endokrin bozucu, koku yüklü kişisel bakım ürünlerinin ve ticari temizlik malzemelerinin gelecek nesillerde doğurganlık sorunlarını tetikleyebileceğini düşündürebilir.

TRAVMATİK OLAYLARIN KUŞAKLARARASI KALITIMI: EBEVEYN DENEYİMİ YAVRULARIN ÖZELLİKLERİNİ ŞEKİLLENDİRİR

Buna ek olarak, travmatik deneyimler epigenetik yoluyla gelecek nesillere, hayatta kalmaları için gereken belirgin bilgiler hakkında bilgi vermenin bir yolu olarak aktarılabilir. Bir çalışmada, araştırmacılar elektrik şoku uygularken farelerin odacıklarına kiraz benzeri kimyasal asetofenon salgılamış ve fareleri kokudan korkmaya şartlandırmıştır. Bu tepki birbirini takip eden iki nesle aktarılmış ve bu nesiller asetofenonla hiç karşılaşmamış olmalarına rağmen, bu koşullanmayı yaşamamış farelerin torunlarına kıyasla asetofenonun varlığında önemli ölçüde daha fazla ürpermişlerdir.

Çalışma, gebe kalmadan önce deneyimlenen ebeveyn duyusal ortamının belirli özelliklerinin, daha sonra gebe kalan nesillerde duyusal sinir sistemini ve nöroanatomiyi yeniden şekillendirebileceğini öne sürmektedir. Koku uyaranlarını işleyen beyin yapılarında değişikliklerin yanı sıra, kontrol fareleri ve yavrularına kıyasla kokuyu algılayan reseptörün gelişmiş temsili gözlenmiştir. Bu değişiklikler, korkan farelerde asetofenon algılayan genlerin hipometilasyona uğradığına dair kanıtların gösterdiği gibi epigenetik mekanizmalarla aktarılmıştır; bu da gelişim sırasında koku reseptör genlerinin ekspresyonunu artırarak asetofenon duyarlılığına yol açmış olabilir.

İNSANLARIN KITLIK VE TRAJEDİ DENEYİMLERİ NESİLLERE YAYILIYOR

Germ hücrelerinin (yumurta ve sperm) çevresel sinyallere yanıt olarak nasıl dinamik plastisite ve adaptasyon kabiliyeti sergilediğini gösteren fare çalışması, insan çalışmaları tarafından da yansıtılmaktadır. Örneğin, gebelik döneminde açlık gibi belirli stres faktörlerine maruz kalmak, yavrular için kötü sağlık sonuçlarıyla ilişkilendirilmektedir. Örneğin, çocuğuna hamile kalmadan önce açlık çeken kadınların, kendi bildirdikleri ruh sağlığı ve yaşam kalitesi daha düşük olan çocuklar doğurduğu gösterilmiştir.

Çalışmalar benzer şekilde, “gebe kalma döneminde annenin açlığa maruz kalmasının majör duygusal bozukluklar, antisosyal kişilik bozuklukları, şizofreni, kafa içi hacminde azalma ve merkezi sinir sisteminin doğuştan anormalliklerinin yaygınlığı ile ilişkili olduğunu” vurgulamaktadır. Yirminci yüzyılın ortalarında yaşanan Hollanda Kıtlığı’na gebelik döneminde maruz kalınması da algılanan sağlığın daha düşük olmasıyla ve çocuklarda kardiyovasküler hastalık, hipertansiyon ve obezite insidansının artmasıyla ilişkilendirilmektedir. Hamilelik sırasında annenin yetersiz beslenmesi, torunlarda gelecekteki obezitenin bir öngörücüsü olan yenidoğan yağlanmasına yol açmaktadır.

Epigenetiğin etkisi, Holokost’tan kurtulan insanların torunlarının anormal stres hormonu profilleri ve özellikle düşük kortizol üretimi sergilediğini aydınlatan travmanın nesiller arası etkileri üzerine yapılan araştırmalarla da örneklenmektedir. Bozulmuş kortizol tepkileri ve değişmiş stres reaktiviteleri nedeniyle, Holokost’tan kurtulanların çocukları genellikle travma sonrası stres bozukluğu (TSSB), anksiyete ve depresyon için daha fazla risk altındadır.

Hamilelik sırasında yakın partner şiddeti şeklinde anne stresine intrauterin maruz kalma da ergen yavrularının glukokortikoid reseptörünün (GR) metilasyon durumunda değişikliklere yol açabilir. Bu çalışmalar, bir bireyin travma deneyiminin, stres tepkisini ve dayanıklılığı belirleyen endokrin bezler arasında karmaşık bir etkileşim kümesi olan “hipotalamik-hipofiz-adrenal eksende faaliyet gösteren genlerin transgenerasyonel epigenetik programlanması” nedeniyle torunlarını akıl hastalığına, davranış sorunlarına ve psikolojik anormalliklere yatkın hale getirebileceğini öne sürmektedir.

BEDEN HÜCRELERİ GENETİK BİLGİYİ DOĞRUDAN SPERM HÜCRELERİNE AKTARIYOR

Sadece bu da değil, çalışmalar genetik bilginin bir türün üreme hücreleri aracılığıyla gerçek zamanlı olarak aktarılabileceğini de ortaya koyuyor. Paradigma değiştiren bu bulgular, genetik değişimin yüz binlerce hatta milyonlarca yıl gibi uzun bir zaman ölçeğinde gerçekleştiğini varsayan geleneksel mantığı altüst etmektedir. Nispeten yeni bir çalışmada, eksozomların bilginin somatik hücrelerden gametlere aktarıldığı ortam olduğu bulunmuştur.

Bu deney, bir türden canlı hücrelerin başka bir türün alıcısına aşılandığı bir süreç olan ksenotransplantasyonu gerektirmiştir. Spesifik olarak, EGFP kodlayan plazmid adı verilen bir floresan izleyici enzim için genleri ifade etmek üzere genetik olarak tasarlanmış insan melanom tümör hücreleri farelere nakledildi. Deneyciler, EGFP izleyicisini içeren bilgi içerikli moleküllerin hayvanların kanına salındığını bulmuşlardır. Eksozomlar ya da “birçok hücre tipi tarafından salınan endositik bölmelerden türetilen özelleşmiş membranöz nano boyutlu veziküller” EGFP izlenebilir moleküller arasında bulunmuştur.

Tüm bitki ve hayvan hücreleri tarafından sentezlenen eksozomlar, farklı protein repertuarları içerir ve ökaryotik hücreler içinde zara bağlı bir ayırma bölmesi olarak hizmet eden bir organel türü olan multivesiküler cisimlerin (MVB’ler) zarından içe doğru tomurcuklanma meydana geldiğinde oluşturulur. Eksozomlar, gen ifadesinin düzenlenmesinde rol oynayan kodlamayan RNA türleri olan mikroRNA (miRNA) ve küçük RNA içerir. Bu çalışmada, eksozomlar RNA’ları olgun sperm hücrelerine (spermatozoa) ulaştırmış ve orada depolanmış olarak kalmıştır.

Araştırmacılar, bu tür bir RNA’nın “kalıtsal epigenetik varyasyonların transgenerasyonel belirleyicisi olarak davranabileceğini ve spermatozoal RNA’nın dölde fenotipik varyasyonlara neden olan bilgileri taşıyabileceğini ve iletebileceğini” vurgulamaktadır. Başka bir deyişle, eksozomlar tarafından sperm hücrelerine taşınan RNA, gen ifadesini, yavrunun gözlemlenebilir özelliklerini ve hastalık riskini, ayrıca morfolojisini, gelişimini ve fizyolojisini değiştirecek şekilde yönetebilir.

Bu çalışma, kalıtsal bilginin genlerden beden hücrelerine hareketinin tek yönlü olduğunu ve yumurta ve sperm tarafından gelecek nesillere aktarılan bilginin somatik hücrelerden ve ebeveyn deneyiminden bağımsız kaldığını belirten bir ilke olan Weisman bariyeri olarak bilinen şeyi temelden tersine çeviren, somatik hücrelerden germ hücrelerine RNA aracılı bilgi aktarımını açıklayan ilk çalışmadır.

Ayrıca, eksozomlar yanal gen aktarımının kaynağı olabilecek çok miktarda genetik bilgi içerdiğinden ve tümör hücrelerinden bol miktarda salındığından, bu durum kanser riski açısından sonuçlar doğurabilir. Bu durum, eksozom benzeri veziküllerin insanlar da dahil olmak üzere çeşitli memelilerde, epididim gibi anatomik yapılarda ve seminal sıvıda spermlere yakın olarak gözlemlendiği gerçeğiyle uzlaştırılabilir. Bu eksozomlar daha sonra döllenme ile gelecek nesillere yayılabilir ve yavrularda kanser riskini artırabilir.

Araştırmacılar, sperm hücrelerinin somatik hücre kaynaklı bilgilerin nihai depoları olarak hareket edebileceği sonucuna varmışlardır; bu da beden hücrelerimize yönelik epigenetik hakaretlerin gelecek nesillere aktarılabileceğini düşündürmektedir. Bu düşünce, Fransız doğa bilimci Jean-Baptiste Lamarck tarafından öne sürülen ve bir organizmanın yaşamı boyunca edindiği özelliklerin yavrulara aktarıldığı evrimsel “yumuşak kalıtım” teorisini doğrulamaktadır ki bu kavram epigenetik ortaya çıkmadan önce modern genetiğin reddettiği bir kavramdı. Bu şekilde, spermler kendiliğinden eksojen DNA ve RNA moleküllerini asimile edebilmekte, hem kendi doğal genomlarının hem de ekstrakromozomal yabancı genetik materyalin vektörü gibi davranarak “daha sonra fenotipik olarak değiştirilmiş hayvanların ortaya çıkmasıyla döllenme sırasında oositlere iletilmektedir”.

EPİGENETİK DEĞİŞİKLİKLER TAHMİN EDİLENDEN DAHA UZUN SÜRÜYOR

Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, nematod solucanları, gen aktive edildiğinde solucanların ultraviyole ışık altında parlamasını sağlayan bir floresan protein için bir transgen barındıracak şekilde manipüle edilmiştir. Solucanlar 20° Celsius ortam sıcaklığında inkübe edildiğinde, transgenin düşük aktivitesine işaret eden ihmal edilebilir bir parlama gözlenmiştir. Ancak, solucanların 25°C daha sıcak bir ortama aktarılması, solucanlar parlak bir şekilde parladığı için genin ifadesini uyarmıştır.

Buna ek olarak, gen ifadesindeki bu sıcaklık kaynaklı değişikliğin en az 14 nesil boyunca devam ettiği bulunmuştur, bu da çevresel değişimin epigenetik anılarının benzeri görülmemiş sayıda nesil boyunca korunmasını temsil etmektedir. Başka bir deyişle, solucanlar, yavrularını mevcut çevresel koşullara hazırlamanın ve hayatta kalmalarını sağlamanın bir yolu olarak, geçmiş çevresel koşulların anılarını epigenetik değişim aracılığı ile torunlarına aktarmışlardır.

GELECEĞE YÖNELİM: BURADAN NEREYE GİDİYORUZ?

Kümülatif olarak ele alındığında, yukarıda bahsedilen araştırmalar, genetik kalıtımın yalnızca eşeyli üreme yoluyla gerçekleştiğini ve özelliklerin yavrulara germ hattı hücrelerinde bulunan kromozomlar yoluyla geçtiğini ve asla somatik (bedensel) hücreler yoluyla geçmediğini varsayan geleneksel Mendel genetiği yasalarına meydan okumaktadır. Bu durum, kromozomal genlerden ayrı özelliklerin döllere aktarıldığı ve nesiller boyunca devam eden kalıcı fenotiplerle sonuçlanan Mendel dışı transgenerasyonel kalıtımın varlığını kanıtlamaktadır.

Bu araştırma, Amerikan yerlileri tarafından öğretilen ve her kararımızda gelecek yedi neslin refahını göz önünde bulundurmamızı emreden yedi nesil yönetim ilkesine yeni bir anlam kazandırmaktadır. Bu yaklaşımı yalnızca çevresel sürdürülebilirlik uygulamalarında somutlaştırmakla kalmamalı, aynı zamanda bedenlerimizi maruz bıraktığımız koşulların – peyzaja nüfuz eden ve bedenlerimize nüfuz eden kirlilik ve toksik maddeler, mikrobesin açısından fakir gıdalar üreten besinden yoksun toprak, elektronik cihazların her yerde bulunmasından kaynaklanan sirkadiyen ritmimizdeki bozulmalar, doğadan uzaklaşmamız ve kabile bağlarımızın yok olması – daha önce anlaşılmamış sayıda sonraki nesil için kötü sağlık etkilerine ve yaşam kalitesinin azalmasına nasıl dönüşebileceğini düşünmek akıllıca olacaktır.

Modern tarımın, sanayi devriminin ve çağdaş yaşamın tehlikeleri “epigenetik süreçlerin arkasındaki bilinen veya şüphelenilen itici güçlerdir… ağır metaller, pestisitler, dizel egzoz, tütün dumanı, polisiklik aromatik hidrokarbonlar, hormonlar, radyoaktivite, virüsler, bakteriler ve temel besinler dahil”. Bununla birlikte, egzersiz, farkındalık ve turpgil sebzelerdeki sülforafan, kırmızı üzümden resveratrol, soyadan genistein, sarımsaktan dialil sülfür, zerdeçaldan kurkumin gibi meyve ve sebzelerdeki biyoaktif bileşenler gibi birçok girdi, pancardan elde edilen betain ve yeşil çay kateşini, “DNA metilasyonunu veya histon modifikasyonlarını katalize eden enzimleri doğrudan inhibe ederek veya bu enzimatik reaksiyonlar için gerekli substratların kullanılabilirliğini değiştirerek” epigenetik olayları olumlu yönde değiştirebilir.

Bu durum, soluduğumuz havanın, yediğimiz yiyeceklerin, izin verdiğimiz düşüncelerin, maruz kaldığımız toksinlerin ve yaşadığımız deneyimlerin biz öldükten çok sonra da soyumuzda devam edebileceğinin altını çizmektedir. Eylemlerimizin etkilerinin bilincinde olmalıyız, çünkü bunlar zamanın meşhur kumları boyunca bir dalgalanma etkisi yaratır.

Referanslar

 

1. Weinhold, B. (2006). Epigenetics: The Science of Change. Environmental Health Perspectives, 114(3), A160-A167.
2. Centers for Disease Control and Prevention. (2014). Exposome and Exposomics. Retrieved from https://www.cdc.gov/niosh/topics/exposome/
3. Rappaport, S.M. (2016). Genetic factors are not the major causes of chronic diseases. PLoS One, 11(4), e0154387.
4. Vrijheid, M. (2014). The exposome: a new paradigm to study the impact of environment on health. Thorax, 69(9), 876-878. doi: 10.1136/thoraxjnl-2013-204949.
5. Wild, C.P. (2012). The exposome: from concept to utility. International Journal of Epidemiology, 41, 24–32. doi:10.1093/ije/dyr236
6. Anway, M.D. et al. (2005). Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility. Science, 308(5727), 1466-1469.
7. Dias, B.G., & Ressler, K.J. (2014). Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature Neuroscience, 17(1), 89-98.
8. Stein, A.D. et al. (2009). Maternal exposure to the Dutch Famine before conception and during pregnancy: quality of life and depressive symptoms in adult offspring. Epidemiology, 20(6), doi:  10.1097/EDE.0b013e3181b5f227.
9. Roseboom, T.J. et al. (2003). Perceived health of adults after prenatal exposure to the Dutch famine. Paediatrics Perinatal Epidemiology, 17, 391–397.
10. Badon, S.E. et al. (2014). Gestational Weight Gain and Neonatal Adiposity in the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome Study-North American Region. Obesity (Silver Spring), 22(7), 1731–1738.
11. Veenendaal, M.V. et al. (2013). Transgenerational effects of prenatal exposure to the 1944-45 Dutch famine. BJOG, 120(5), 548-53. doi: 10.1111/1471-0528.
12. Yehuda, R., & Bierer, L.M. (2008). Transgenerational transmission of cortisol and PTSD risk. Progress in Brain Research, 167, 121-135.
13. Aviad-Wilcheck, Y. et al. (2013). The effects of the survival characteristics of parent Holocaust survivors on offsprings’ anxiety and depression symptoms. The Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences, 50(3), 210-216.
14. Radke, K.M. et al. (2011). Transgenerational impact of intimate partner violence on methylation in the promoter of the glucocorticoid receptor. Translational Psychiatry, 1, e21. doi: 10.1038/tp.2011.21.
15. Cossetti, C. et al. (2014). Soma-to-Germline Transmission of RNA in Mice Xenografted with Human Tumour Cells: Possible Transport by Exosomes. PLoS One, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101629.
16. Zomer, A. et al. (2010). Exosomes: Fit to deliver small RNA. Communicative and Integrative Biology, 3(5), 447–450.
17. Balaj, L. et al. (2011) Tumour microvesicles contain retrotransposon elements and amplified oncogene sequences. Natural Communications, 2, 180.
18. Azmi, A.S., Bao, B., & Sarkar, F.H. (2013). Exosomes in cancer development, metastasis, and drug resistance: a comprehensive review. Cancer Metastasis Review, 32, 623-643
19. Poliakov, A. et al. (2009). Structural heterogeneity and protein composition of exosomes-like vesicles (prostasomes) in human semen. Prostate, 69, 159-167.
20. Cheng, R.Y. et al. (2004) Epigenetic and gene expression changes related to transgenerational carcinogenesis. Molecular Carcinogenesis, 40, 1–11.
21. Klosin, A. et al. (2017). Transgenerational transmission of environmental information in C. elegans. Science, 356(6335).
22. Lim, J.P., & Brunet, A. (2013). Bridging the transgenerational gap with epigenetic memory. Trends in Genetics, 29(3), 176-186. doi: 10.1016/j.tig.2012.12.008
23. Choi, S.-W., & Friso, S. (2010). Epigenetics: A New Bridge between Nutrition and Health Advances in Nutrition: An International Review Journal, 1(1), 8-16. doi:10.3945/an.110.1004.