DNA KADER DEĞİL

• DNA

Ethan Watters

Kasım 2006

2000 yılına geri dönersek, Duke Üniversitesi’nde radyasyon onkoloğu olan profesör Randy Jirtle ve onun doktora öğrencisi Robert Waterland sade olan, çığır açan genetik bir deney tasarladı. Bilim insanları tarafından agouti fare olarak bilinen şişman sarı fare çiftleri ile başladılar, agouti fare denmesinin nedeni bu farelerin özel bir gen – agouti geni – taşımalarıdır, bu onları kanser ve diyabetlere eğilimli duruma getiren obur ve sarı kemirgenler olmalarına neden olur. Jirtle ve Waterland bu küçük yaratıkların talihsiz genetik mirasını değiştirip değiştiremeyeceklerini görmek için çalışmaya koyuldular.

Tipik olarak, aguti faresi doğurduğu zaman, yavruların çoğu ebeveynlerine tamamen benzerler: sarı, şişman ve yaşamı kısaltan hastalıklara karşı hassas. Ancak, Jirtle ve Waterland’ın deneyindeki ebeveyn fare, tamamen farklı görünen yavrular üretti. Bu genç fareler zayıf ve kahverengi idi. Dahası, ebeveynlerinin kansere ve diyabet hastalıklarına hassaslıklarını göstermediler ve dinç bir ihtiyarlık yaşadılar. Aguoti geninin etkileri silinmişti.

Dikkate değer şekilde, araştırmacılar farenin DNA’sının tek bir harfini değiştirmeden bu dönüşümü gerçekleştirdiler. Onların yaklaşımı radikal şekilde basitti – annenin diyetini değiştirdiler. Gebe kalmasından hemen önce başlayarak, Jirtle ve Waterland bir anne fare test grubunu bir gene yapışıp onu kapatabilen küçük kimyasal kümeler olan metil donörleri bakımından zengin bir diyetle beslediler. Bu moleküller çevrede yaygındır ve soğan, sarımsak, pancar ve çoğunlukla hamile kadınlara verilen besin destekleri dahil bir çok gıdada bulunur. Anneler tarafından tüketildikten sonra, metil donörler embriyo kromozomları geliştirmek ve kritik agouti geni için çalışmaya başladılar. Anneler agouti genini çocuklarına sağlam aktardılar, ama metilce zengin hamile diyetleri sayesinde, gene, genin sağlığa zararlı etkilerini azaltan kimyasal bir anahtar (elektrik düğmesi) eklediler.

 

Sadece diyet değişimiyle, laboratuar agouti faresi (soldaki) görünüşü ve hastalığa hassasiyeti belirgin şekilde farklı olan genç (sağdaki) fareyi doğurmaya teşvik edildi.

Jirtle, “Hamile anne farenin besin değişiminde süptil, ince bir değişiklik yapmanın bebeğin gen ifadesinde dramatik etkisi olabilmesi biraz esrarengiz, biraz da korkutucu idi” diyor. “Sonuçlar epigenetik değişikliklerin nasıl önemli olabileceğini gösterdi.” [Epigenetik, biyoloji’de, DNA dizisindeki değişikliklerden kaynaklanmayan, ama aynı zamanda ırsi olan, gen ifadesi değişikliklerini inceleyen bilim dalıdır. Diğer bir deyişle, ırsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu değişiklikler hücreyi ya da organizmayı doğrudan etkilemektedir ancak, DNA dizisinde hiç bir değişiklik gerçekleşmemektedir.]

 

DNA’mız – özellikle İnsan Genom Projesi ile belirlenen 25,000 gen – şimdi yaygın şekilde insan bedeni için talimat kitabı olarak kabul ediliyor. Ancak genlerin kendilerinin ne yapacaklarının, nerede ve ne zaman yapacaklarının talimatlarına gereksinimleri var. Bir insan karaciğer hücresi beyin hücresiyle aynı DNA’yı içerir, yine de bir şekilde sadece karaciğerin işlev yapması için gereksinim duyulan proteinleri kodlamayı bilir. Bu talimatlar DNA’nın kendisinin harflerinde bulunmaz, ama epigenom olarak bilinen kimyasal işaretler ve düğmelerin dizilişinde, onun üzerinde bulunur, bu epigenom çifte sarmalın uzunluğu boyunca uzanmaktadır. Bu epigenetik düğmeler ve işaretler sırayla belirli genlerin ifadesini açar veya kapatır. Epigenomu, etkileyici çeşitlilikteki proteinleri, hücre türlerini ve bireyleri imal etmesi için DNA donanımını harekete geçirme yeteneği olan karmaşık bir program kodu olarak düşünün.

Son yıllarda, epigenetik araştırmacıları hangi genlerin açılıp kapanabileceğini belirleyen birçok moleküler dizilişlerin ve kalıpların anlayışında büyük gelişmeler sağladılar. Onların çalışması, epigenomun insanlar dahil organizmaların sağlıklı gelişimi için DNA kadar kritik olduğunu artan şekilde açığa çıkardı. Jirtle ve Waterland’ın deneyi epigenomun çevreden gelen işaretlere hassas olduğunun ölçüt gösterimi idi. Giderek daha çok araştırmacı bir vitaminin ekstra parçasının, bir toksine kısa süreli maruz kalmanın, hatta anneliğin ilave dozunun eklenmesinin epigenomu çimdikleyebileceğini, böylece bireyin bedenini ve beynini yaşam boyu etkileyecek şekilde genlerimizin yazılımını değiştirebileceğini buluyor.

Son keşifteki daha büyük sürpriz, çevreden gelen epigenetik sinyallerin bir nesilden sonraki nesile, bazen birkaç nesile, tek bir gen sıralaması değişmeden aktarılabilmesidir. Seks hücrelerinin DNA’sında genetik dizilişleri değiştiren radyasyon gibi çevresel etkilerin sonraki nesillerde bir iz bırakabileceği belirlenmiştir. Bunun gibi, bir annenin rahmindeki ortamın fetusun gelişimini değiştirebileceği bilinmektedir. Şaşırtıcı olan şey, kişinin diyeti, davranışı veya çevresi tarafından yapılan epigenetik değişikliklerin eşey hücre öncüllerine doğru çalışabileceğini ve uzak geleceğe yansıtılabileceğini ileri süren artan miktarda kanıtın olmasıdır. Basitçe ifade edersek ve ne kadar garip görünürse görünsün, bugün yediğiniz şey ve içtiğiniz sigara büyük – büyük torunlarınızın sağlığını ve davranışını etkileyebilir.

Tüm bu keşifler genetikler ve kişilik ile ilgili modern biyolojik ve sosyal kesin olan şeyleri sarsıyor. DNA’mız vasıtasıyla belirli beden şekillerinin, kişiliklerinin ve hastalıkların kaderimiz olduğunu yaygın şekilde kabul ederiz. Hatta bazı alimler genetik şifrenin zekayı önceden belirlediğini ve yoksulluk, suç ve şiddeti içeren birçok sosyal rahatsızlıkların kök nedeni olduğunu iddia ediyorlar. “Kader olarak gen” geleneksel bilgelik haline geldi. Epigenetiklerin araştırılmasıyla, sonunda bu fikrin geçersiz olduğu kanıtlanabilir. Aniden, sonu ne olursa olsun, genetik mirasımız üzerinde kontrol önlemine sahip olduğumuz görünüyor.

“Epigenetikler genomumuzun bütünlüğünün sorumluluğunu taşıdığımızı kanıtlıyor” diyor Jirtle. “Daha önce, genler sonuçları önceden belirliyordu. Şimdi yaptığımız her şey – yediğimiz her şey – gen ifademizi ve gelecek nesillerin gen ifadesini etkileyebiliyor. Epigenetikler, genetikler fikrimize özgür irade kavramını takdim ediyor.”

Bilim insanları hala epigenetik değişikliklerin biyokimyasal seviyede ortaya çıktığı birçok şekillerin anlayışını kazanıyor. Epigenetik değişikliğin bir şekli histon kodu adı verilen şeyi değiştirerek genlere erişimi fiziksel olarak bloke eder. [Histon: Suda eriyen, amonyakta erimeyen, bedende asitlerle birleşerek tuz oluşturan bir protein]. Her hücredeki DNA histonlar olarak bilinen proteinlerin etrafına sıkıca sarılır ve kopyasının çıkarılması için gevşetilmesi, çözülmesi gerekir. Bu paketlemedeki değişiklikler belirli genlerin hücrenin kimyasal mekanizması için az çok elde edilebilir olmasına ve o genlerin ifade edileceğinin veya sessiz kalacağının belirlenmesine neden olur. DNA metilasyon (metilleme) adı verilen epigenetik sinyal vermenin ikinci bir iyi anlaşılmış şekli, DNA dizisindeki belirli bazlara bir metil grubunun – bir karbon atomu artı üç hidrojen atomu – ilavesini kapsar. Bu, geni eyleme geçiren kimyasal sinyallere engel olur ve böylece geni etkili şekilde sessizleştirir.

Son zamanlara kadar, bir bireyin epigenomunun modelinin erken fetus gelişimi sırasında kesin olarak oluşturulduğu düşünülüyordu. Bu hala kritik bir periyot olarak görülmesine rağmen, bilim insanları son zamanlarda epigenomun bireyin ömrü boyunca çevresine verdiği tepkileri değiştirebileceğini keşfettiler.

Montreal’daki McGill Üniversitesi’nden farmakolog Moshe Szyf, “İnsanlar epigenetik kodunuz erken gelişim sırasında yerleştirildiğinde, bunun ömür boyu süreceğini düşünürlerdi” diyor. “Ama yaşam her zaman değişiyor ve DNA’nızı kontrol eden epigenetik kodun, onunla birlikte değiştiğimiz mekanizma olduğu meydana çıkıyor. Epigenetikler bize yaşamdaki küçük şeylerin büyük önemde etkisi olabileceğini anlatıyor.”

Szyf epigenetik değişimleri hastalıkların gelişimi ile ilişkilendirmede bir öncü oldu. Uzun zaman önce epigenetik modellerin yaşam boyunca değişebileceği ve bu değişimlerin kanserin oluşumunda ve yayılmasında önemli olduğu fikrini savundu. Ancak, 15 yıldır çalışma arkadaşlarını ikna etmede çok az şansı oldu. Makalelerinden biri bir eleştirmen tarafından “bilimsel mizaha yanlış yönlendirilmiş bir girişim” olarak reddedildi. Bir diğer durumda, ünlü bir bilim adamı onu bir kenara çekti ve açık sözle şunları söyledi, “Açık olayım: Kanserin kaynağı genetiktir, epigenetik değil.”

Bu tür muhalefetlere karşın, Szyf ve diğer araştırmacılar azimle devam ettiler. Sayısız araştırmalar vasıtasıyla, Szyf kanserli tümörlere yol açtığı bilinen genel sinyal yollarının ayrıca DNA – metilleme mekanizmasını da aktive ettiğini, bu yoldaki tümörlerin gelişimini önleyen enzimlerden birini nakavt ettiğini keşfetti. Tipik olarak tümörleri baskılamak için davranan genler metillendiği zaman, tümörler metastaz yapar. Aynı şekilde, tipik olarak tümör gelişimini teşvik eden genlerden metil çıkarıldığında – yani, normalde mevcut olan kesici düğmeler uzaklaştırıldığında – o genler eyleme geçer ve tümörlerin büyümesine neden olur.

Szyf şu anda bu alanda yalnız olmaktan çok uzak. Diğer araştırmacılar hepsi de kanserin büyümesi ve yayılması ile ilgili olan, hastalık harekete geçtiğinde aşırı metillenen veya az metillenen düzinelerce geni belirlediler. Mide kanserinin nedeni olduğuna inanılan Heliobacter bakterisinin sindirim sistemi hücrelerinde epigenetik değişiklikleri başlatarak, potansiyel olarak kanseri tetiklediği gösterildi. Kolon, mide, rahim, prostat, tiroit ve göğüs kanserlerinde anormal metilleme modelleri bulundu.

Szyf epigenetikler ve kanser arasındaki bağlantıya umutlu gözle bakıyor. Genetik mutasyonlardan farklı şekilde, epigenetik değişimler potansiyel olarak tersine çevrilebilir. Mutasyona uğramış bir genin normal hale geri mutasyon geçirmesi mümkün değildir; tek yardım, kusurlu kod taşıyan tüm hücreleri öldürmek veya kesip çıkarmaktır. Ancak kusurlu metilleme modeline sahip olan bir genin sağlıklı bir modele yeniden düzenlenmesi ve işlev yapmaya devam etmesi çok iyi teşvik edilebilir. Zaten, bir epigenetik ilaç olan 5 – azacytidine, Gıda ve İlaç İdaresi tarafından preleukemia veya içten içe devam eden lösemi olarak da bilinen myelodysplastic semdromuna karşı onaylanmıştır. En azından sekiz adet başka epigenetik ilaç şu anda farklı geliştirilme veya insanlarda denenme aşamasındadır.

Bilim insanlarını şaşırtarak, çevresel olarak başlatılan birçok değişikliklerin kalıtsal olduğu ortaya çıkıyor. Daphnia su pireleri yırtıcı hayvanlara maruz kaldığı zaman, koruyucu omurga geliştirir (sağdaki). Etki birkaç nesil sürebilir.

Metilleme modelleri ayrıca bir kanserin tedaviye tepki vereceği olasılıklar ile ilgili kritik bilgiyi potansiyel olarak sağlayarak, tanı araçları umudunu da taşır. Roche Pharmaceuticals ile partner olan Berlin’deki Epigenomics isimli bir şirket, 2008’e kadar pazarlanmak üzere kolon kanseri için epigenetik tarama testi getirmeyi umuyor. Göğüs kanseri ve prostat kanseri için de benzer tanı aletleri üzerinde çalışıyorlar. Szyf, MethylGene şirketinin ortak kurucusu oldu, şimdiye kadar insan denemelerinde vaat edici sonuçları olan iki adet epigenetik ilaç geliştirdiler. Diğerleri, romatoid artrit, nörodejeneratif hastalıklar ve diyabetler gibi iltihaplı hastalıkların epigenetik bileşeni olduğunu öne sürerek hayvan süjeler üzerine veriler yayınladılar.

Diğer araştırmacılar insanların diyet vasıtasıyla epigenomlarının bütünlüğünü nasıl sürdürebileceklerine odaklanıyorlar. Baylor Tıp Koleji doğum uzmanı ve genetikçisi Ignatia Van den Veyver, epigenomumuz ve kanser gibi hastalıklar arasındaki bağlantıyı anladığımızda, ömür boyu “metilleme diyetlerinin” sağlıklı kalmayı tetikleyebileceğini öne sürüyor. Bu tür diyetlerin bireyin genetik yapısına, ayrıca toksinlere veya kansere neden olan ajanlara maruz kalmalarına uygun hale getirilebileceğini söylüyor.

2003’te Rutgers Üniversitesi’nden biyolog Ming Zhu Fang ve çalışma arkadaşları Kanser Araştırma dergisinde yeşil çayın epigenetik etkileri üzerine bir makale yayınladılar. Hayvan incelemelerinde, yeşil çay birçok organda kanserlerin büyümesini önledi. Fang yeşil çaydaki epigallocatechin-3-gallate (EGCG)’nin (polifenol) sağlığa zararlı metilleme azaltıcı düğmelerin bazı kanserle savaşan genleri kapatmasını önleyebileceğini buldu. Araştırmacılar çalışmayı bir tüketici ürünün DNA metillemesini engelleyebileceğini gösteren ilk çalışma olarak tanımladılar. Fang ve çalışma arkadaşları soyadaki genistein ve diğer bileşenlerin benzer epigenetik etkiler gösterdiğini göstererek devam ettiler.

Bu arada, tüm dünyadaki epigenetik araştırmacılar tüm epigenomumuzu haritalamayı amaçlayan insan epigenom projesi fikrinin arkasında bir araya geliyorlar. İnsan DNA’sındaki 3 milyar nükleotid baz çiftini sıralayan İnsan Genom Projesi nispeten bir parça pastaydı: Epigenetik işaretler ve modeller insan bedenindeki her doku türünde farklıdır ve ayrıca zamanla değişirler. Jirtle “Epigenom projesi, İnsan Genom Projesinden çok daha fazla zordur” diyor. “Tek bir birey tek bir epigenoma sahip değildir, onların çokluğuna sahiptir.”

Japonya, Avrupa ve ABD’deki araştırma merkezlerinin hepsi böyle bir projenin zorluğunu belirlemek için bireysel pilot çalışmalara başladılar. Erken işaretler teşvik edici. Haziran’da, Avrupa İnsan Epigenom Projesi üç insan kromozomunun epigenetik modelleri ile ilgili verileri yayınladı. Son zamanlardaki konferans sağanağı verileri merkezde toplayabilecek, farklı gruplar için hedefler oluşturabilecek ve epigenetik modellerin şifrelerini çözmek için teknolojiyi standartlaştıracak uluslar arası bir epigenom projesi fikrine yöneldi.

Son zamanlara kadar çevrenizin, gen sıralamasını değiştirmeden kalıtımınızı değiştirebileceği fikri bilimsel sapkınlık idi. Günlük etkiler – babanın kaslarını geliştirmek için kaldırdığı ağırlıklar, annenin zayıflamak için izlediği diyet rejimi – daha kuvvetli veya daha zayıf nesil (yavrular) üretmez, çünkü bu değişiklikler çocuk oluşumuna dahil olan üreme hücrelerini etkilemez. Epigenetiklerin prensipleri gün ışığına çıktıktan sonra bile, anne babanın DNA’sındaki metilleme işaretleri ve diğer epigenetik değişimlerin yumurta ve sperm üreten hücre bölünmesi işlemi sırasında kaybolduğuna ve sadece gen dizilişinin kaldığına inanılıyordu. Aslında, üreme hücrelerinin sonraki nesil için yanlışları silip temizlediği düşünülüyordu.

Durumun böyle olmadığı ortaya çıkıyor. 1999’da, şu anda Avustralya’daki Queensland Tıbbi Araştırma Enstitüsü’nde bulunan biyolog Emma Whitelaw, epigenetik işaretlerin memelilerin bir neslinden diğer nesline aktarılabileceğini gösterdi. (Fenomen daha önce bitkilerde ve mayada gösterilmişti.) 2003’te Jirtle ve Waterland gibi, Whitelaw farelerdeki agouti genine odaklandı, ancak onun deneyinin imaları hayvan krallıklarına uzanıyor.

Whitelaw, “Bu, nesiller boyunca bilgi transferi ile ilgili düşündüklerimizi değiştiriyor” diyor. “Şu andaki kafa yapısı, ebeveynlerimizden miras aldığımız bilginin DNA formunda olduğudur. Bizim deneylerimiz miras aldığımızın sadece DNA’dan fazlası olduğunu gösteriyor. Bir anlamda bu aşikar, çünkü ebeveynlerimizden miras aldığımız şey kromozomlardır ve kromozomlar sadece yüzde 50 DNA’dır. Diğer yüzde 50 protein moleküllerinden oluşur ve bu proteinler epigenetik işaretleri ve bilgiyi taşır.”

McGill Üniversitesi’nde biyolog olan ve Szyf ile sık sık işbirliği yapan Michael Meaney eşit derecede provokatif bir kavramın peşine düştü: bazı epigenetik değişiklikler annenin yeni doğmuş bebeğe olan fiziksel davranışı vasıtasıyla doğumdan sonra başlatılabilir. Yıllardır, Meaney farelerin besleyici davranışlarını kapsayan gözlemlediği bazı dikkat çekici sonuçları açıklamaya çalıştı. Lisansüstü öğrencisi Ian Weaver ile birlikte çalışarak Meaney anne farelerin iki türünü karşılaştırdı: doğumdan sonra sabırla yavrularını yalayan anne fareler ve yavrularını yüzüstü bırakan anne fareler. Yalanan yavrular göreli olarak cesur ve sakin büyüdüler. Yüzüstü bırakılan yavrular, yeni bir ortama yerleştirildiklerinde en karanlık köşeye endişeli bir şekilde ok gibi fırlayan kemirgen türüne büyüdüler.

Geleneksel olarak, araştırmacılar doğaya karşı – yetiştirme bölünmesinin bir tarafında veya diğer tarafına açıklama sunmuş olabilirler. Ya yeni doğan yavrular ürkek veya cesur olmak için genetik bir eğilimi miras aldılar (doğa), ya da bu davranışı annelerinden öğreniyorlardı (yetiştirme). Meaney ve Weaver’ın sonuçları her iki kampa da muntazam şekilde düşmedi. Hem yalanmış hem de yalanmamış farelerin beyin dokuları analiz edildikten sonra, araştırmacılar her bir grubun hippocampus (beyindeki beyaz çıkıntı) hücrelerindeki DNA metilleme modellerinde belirgin farklılıklar buldular. Dikkat çekecek derecede, annelerin yalama aktivitesinin yavrunun gelişen beynindeki stres alıcılarını şekillendiren gende azaltıcı düğmeleri uzaklaştırma etkisi vardı. İyice yalanan farelerin daha iyi gelişmiş olan hippocampusları vardı ve daha az kortizol stres hormonu salgılıyorlardı, bu ürkütüldüklerinde onları daha sakin yapıyordu. Tersine, yüzüstü bırakılan yavrular çok daha fazla kortizol salgılıyorlardı, daha az gelişmiş hippocampusları vardı ve ürkütüldüklerinde ya da yeni bir ortamda iken sinirli şekilde reaksiyon gösteriyorlardı. Basit bir anaç davranış vasıtasıyla, bu anne fareler yavrularının beyinlerini şekillendiriyordu.

Annenin davranışı yavrusunda epigenetik değişime tam olarak nasıl neden oluyor? Yalamak ve tımar etmek yavrunun beyninde serotonin salgılar, bu da hippocampus’te serotonin alıcılarını aktive eder. Bu alıcılar, stres tepkilerini engelleyen geni açan transkripsiyon (uyarlama, kopyalama) faktörleri adı verilen proteinleri gönderir. Meaney, Weaver ve Szyf normalde genleri geçerken düzenleyen transkripsiyon (uyarlama, kopyalama) faktörlerinin, ayrıca gen ifadesini daimi olarak değiştirebilen metilleme mekanizmasını da taşıdığını düşünüyor. Birbirini izleyen iki çalışmada, Meaney ve çalışma arkadaşları yetişkin farelerin beyinlerine trichostatin A enjekte ederek epigenetik sinyalleri tersine çevirebildiler. Aslında, iyi (ve kötü) ebeveynliğin etkisini ilaç kullanımı müdahalesi ile taklit edebildiler. İlginç şekilde, trichostatin insanlarda ruhsal hali stabilize etmek için klinik olarak kullanılan valproate ilacına kimyasal olarak benzerdir.

Meaney büyütme/yetiştirme ve beyin gelişimi arasındaki bağlantının yalnızca ilginç bir neden ve etkiden fazlası olduğunu söylüyor. Bir yavrunun epigenomunda doğum sonrası değişiklikler yapmanın uyarlayıcı avantaj sunduğunu öne sürüyor. Bu tür çimdiklemeyle anne fareler yavrularının doğdukları çevreye uyum sağlaması için onları biçimlendirme son şansına sahip oluyorlar. Meaney, “Bu deneyler bir yaratığın gelişiminde şartlar ve çevrenin önemini vurguluyor” diyor. “Onlar hem biyoloji hem de psikolojinin en ağır basan teorilerine meydan okuyorlar. Tam gelişmemiş uyarlayıcı tepkiler doğuştan değildir veya genomdan pasif olarak ortaya çıkmaz, bunlar çevre tarafından şekillendirilir.”

Bir koyunun beynindeki hippocampus. Birçok araştırma farelerde hippocampus büyüklüğünün, doğumdan sonra yalama gibi anaç besleyici davranıştan etkilendiğini gösterdi. İyi yalanmış olan fareler daha gelişmiş hippocampuse sahipti ve daha az kortizol stres hormonu ürettiler. (Pennsylvania Üniversitesi Veterinerlik Okulu’nun izniyle)

Meaney şimdi insan annelerin bebeklerini okşadıkları ve kucakladıkları zaman da benzer epigenetik değişimlerin gerçekleşip gerçekleşmediğini görmeyi amaçlıyor. Meaney, özenli anne fareler tarafından sessizleştirilen genetik sıralamanın insan genomunda yakın benzerliği olduğunu not ediyor, böylece benzer epigenetik etkiyi bulmayı umuyor. “Bunu insanlarda bulmazsak, bunun herhangi bir anlamı olmayacak. Hikaye farelerde olduğundan daha karmaşık olacak, çünkü daha sosyal olan etkileri hesaba katmak zorunda olacağız, ama bir bağlantı bulacağımıza eminim.”

Tesadüfi kanıtlar sunan başlangıç çalışmalarında, Meaney yaşama kilosu az bebekler olarak başlayan yetişkinlerin manyetik rezonans görüntüleme beyin taramalarını inceledi. Soru formlarında anneleri ile zayıf ilişkileri olduğunu bildiren yetişkinlerin, ortalamadan önemli ölçüde küçük olan hippocampusa sahip oldukları bulundu. Ancak anneleriyle yakın ilişkileri olduğunu bildiren yetişkinler mükemmel derecede normal büyüklükte hippocampusa sahip olduklarını gösterdiler. Meaney kendi ebeveyn ilişkilerini bildiren süjelerin güvenilmezliğini kabul ediyor; yine de, ebeveynliğin niteliğinin bu iki grubun beyinlerinin farklı şekillerinden sorumlu olduğundan kuvvetli şekilde şüphe ediyor.

Bağlantıyı sağlamlaştırma çabasında, o ve diğer araştırmacılar yüzlerce insan bebeğin erken yetiştirilmesinin etkilerini incelemek için beş yıllık multimilyon dolarlık tutkulu bir çalışma başlattılar. Test grubu olarak, yeni doğan bebekleriyle bağlantı kurmakta ve bakmakta zorlanan, sonuç olarak bebeklerini depresyon veya endişe yaşamayan annelerden daha az okşayıp kucaklayan ciddi şekilde depresif anneleri kullanıyor. Soru, depresif annelerin bebeklerinin epigenetik farklılıkların göstergesi olan farklı beyin şekilleri ve modellerini gösterip göstermediğidir.

Epigenetikler bilimi birçok insan hastalıklarının içsel işleyişine bir pencere açıyor. Ayrıca bazı provokatif soruları ortaya koyuyor. Biz sağlığımızı geliştirmek için insan epigenomunu manipüle etmeyi düşünürken, bazı araştırmacılar zaten epigenomumuzu bilmeden kasıtsız olarak belki de daha kötü bir duruma değiştiriyor olabileceğimizden kaygı duyuyorlar. Jirtle hekimlerin bebeklerinde doğum kusurlarının oluşunu azaltmak için haile kadınlara yaygın olarak almalarını tavsiye ettikleri doğum öncesi vitaminlerin, Jirtle’ın agouti faresini beslediği aynı kimyasalların bazılarını kapsadığını not ediyor. Aslında, Jirtle fare deneyinin Amerikan kadınlarında büyük çapta gerçekleştirilip gerçekleştirilemeyeceğini merak ediyor.

Jirtle not ediyor, “Doğum öncesi vitaminlerinin yanı sıra, ülkede yediğimiz her zerre hububat ürünü şimdi folik asit ile kuvvetlendiriliyor” ve folik asit metil donörü olarak biliniyor. “Ek olarak, bazı kadınlar bu bileşenlere sahip olan multivitaminler alıyorlar. Üçlü etki alıyorlar.”

Doğum öncesi destekleyicilerinin tartışmasız pozitif etkisi varken, Jirtle cenine ait genomda başka nerede bu gen – sessizleştirici metil donörlerinin iniş yaptıklarını kimsenin bilmediğini söylüyor. Tek bir gene pozitif etkisi olan bir metil etiketinin, eğer başka bir yere düşerse zararlı etkisi olabilir. “Bu Amerikan düşünme şekli, ‘birazı iyi ise, fazlası harika’. Ama durumun bu şekilde olması gerekmez. Bazı genleri aşırı metillendirebilirsiniz, bu da potansiyel olarak otizm veya başka negatif sonuçlar gibi şeylere neden olabilir.”

Szyf bu kaygıyı paylaşıyor. “Diyet destekleyicileri ile metilleme mekanizmasını yakıtlamak tehlikeli bir deneydir, çünkü bir ömür boyunca fazla sayıda etki olması olasıdır.” Szyf gelecekte, epidemiologların bu halk sağlığı seçimlerinin olası epigenetik sonuçlarına bakarak ellerinin dolu olacağına inanıyor. “Diyetteki bu değişim kanser riskini artırdı mı? Depresyonu artırdı mı? Şizofreniyi artırdı mı? Bunamayı veya Alzheimer hastalığını artırdı mı? Henüz bilmiyoruz. Ve bunu sınıflandırmak zaman alacak.”

Epigenetik devrimin içerikleri, ebeveyn nesilde yapılan epigenetik değişikliklerin tek bir nesil değil, değişimin orijinal tetikleyicisinin uzaklaştırılmasından uzun süre sonra, birkaç nesil devam edebileceğinin son kanıtının ışığında çok daha derindir. 2004’te Washington Eyalet Üniversitesi’nde genetikçi olan Michael Skinner farelerdeki epigenetik bir etkinin en azından dört nesil sürdüğünü tesadüfen keşfetti. Skinner yaygın olarak kullanılan mantar öldürücü ilacın hamile anne farelere verildiği zaman, cenin farelerin testislerinin gelişimini nasıl etkilediğini inceliyordu. Erkek farelerin rahimde iken yüksek dozda kimyasala maruz kalmasının daha sonra yaşamlarında düşük sperm sayısına sahip olmasına neden olduğunu keşfedince şaşırmadı. Sürpriz daha sonra, sonraki nesillerdeki erkek fareleri test ettiği zaman geldi – maruz kalan annelerin torunları. Böcek ilacı onların DNA’sının tek bir harfini değiştirmemiş olmasına rağmen, bu ikinci – nesil yavrular da düşük sayıda sperme sahip idiler. Aynı şey sonraki nesil için de geçerliydi (büyük büyük torunlar) ve sonraki nesil.

Bu tür sonuçlar görünüşe göre kalıtımın anti – Darwinci veçhesini hissettiriyor. Epigenetik değişiklikler vasıtasıyla, genomlarımız anne babalarımızın, dede ve ninelerimizin, onların anne – babalarının ve belki de daha uzak atalarımızın ömürleri sırasında alınan çevresel sinyallerin anısı gibi bir şeyi alıkoyuyor, sürdürüyor. Şimdiye kadar, gelişmiş çalışmalar sadece kemirgenleri kapsadı. Ancak araştırmacılar epigenetik kalıtımın insanlarda da işbaşında olabileceğini öne süren kanıtı ortaya çıkarıyor.

Kasım 2005’te, Londra’daki Çocuk Sağlığı Enstitüsü’nde klinik genetikçi olan Marcus Pembrey kuzey İsveç’te izole edilmiş bir kasabada mahsul verimleri ve gıda fiyatları üzerinde iki yüzyıllık kayıtlardan alınan şaşırtıcı verileri sunmak için Duke Üniversitesi’ndeki konferansa katıldı. Pembrey ve İsveçli araştırmacı Lars Olov Bygren kasabanın gıda stoğundaki dalgalanmaların en azından iki nesli kapsayan sağlık etkileri olabileceğini not ettiler. Bolluk zamanları sırasında ilk gençlik yıllarını yaşamış olan büyük babalar, çok olası olarak diyabet hastalıkları olan torunlara sahiptiler – torunun erken ölüm riskini ikiye katlayan bir hastalık. Etkiler eşit derecede cinsiyete özgü idi. Büyükbabanın bol miktarda gıda stoğuna erişimi kız torunlarının değil, sadece erkek torunlarının ölüm oranlarını etkiledi ve büyükannenin bolluk deneyimi erkek torunların değil, kız torunlarının ölüm oranını etkiledi.

Bu, Pembrey’in cinsiyete özgü X ve Y kromozomlarındaki genlerin epigenetik sinyallerden etkilenmiş olmasından şüphelenmesine yol açtı. Daha ileri analizler onun önsezisini destekledi ve sinyal işlemine içgörü sundu. Zamanlamanın – büyükannelerin ve büyükbabaların gıda fazlalığına sahip olduğu yaşlar – nesiller arası etki için kritik olduğu ortaya çıktı. En çok etkilenen kız torunlar, büyükanneleri rahimdeyken veya bebekken bolluk zamanlarını deneyimlemiş olanlardı, tam olarak büyükannelerinin yumurtalarının oluştuğu zaman. En çok etkilenen erkek torunlar, büyükbabaları ergenlikten hemen önceki yavaş büyüme periyodu sırasında bolluğu deneyimlemiş olanlardı, bu periyot spermin gelişimi için anahtar bir aşamadır.

Pembrey ve diğer araştırmacılar tarafından yapılan çalışmalar bugün diyetimizin, davranışımızın ve çevremizin uzak gelecekteki torunlarımızın sağlığı üzerinde hayal edilenden çok daha büyük etkiye sahip olabileceğini ileri sürüyor. “Çalışmamız potansiyel olarak halk sağlığına büyük katkısı olabilecek ve gelecek nesillere karşı olan sorumluluğumuzla ilgili bakış açımıza büyük etkisi olabilecek yeni bir araştırma alanını gösterdi” diyor Pembrey.

Mantık geriye doğru da uygulanır: Bugün hüküm süren bazı hastalık kalıplarının derin epigenetik kökleri olabilir. Örneğin, Pembrey ve birçok başka araştırmacı yaygın olarak şu andaki neslin aşırılıklarının suçlu olarak gösterildiği obezite salgınının, iki veya daha fazla nesil önceki atalarımız tarafından benimsenen yaşam tarzlarını kısmen yansıtıp yansıtmadığını merak ettiler.

Yetiştirmenin, büyütmenin etkisi inceleyen Michael Meaney aynı şekilde epigenetiklerin içeriklerinin sosyal politika için ne olacağını merak ediyor. Erken çocukluk – ebeveyn bağının yoksulluk, ayrılma ve sosyal mücadelenin etkileriyle daha zor olduğunu not ediyor. Bu faktörler direkt olarak dahil olan çocukların bilişsel gelişimini kesinlikle etkileyebilir. Epigenetik sinyal vasıtasıyla gelecek nesillerin gelişimini de etkileyebilirler mi?

Meaney, “Toplum yapısının bilişsel gelişimi nasıl etkilediğini konuşmaya başladığınız zaman, bu fikirlerin muhtemelen derin sonuçları vardır” diyor. “Sosyal ve ekonomik makro değişkenler arasındaki neden – ve – etki ibrelerini çocuğun beyin seviyesine kadar çekmeye başlıyoruz. Bu bağlantı potansiyel olarak oldukça güçlüdür.”

Kaliforniya Üniversitesi’nde psikolog olan Lawrence Harper mizaç ve zeka dahil kişilik özelliklerinin geniş bir dizisinin epigenetik kalıtımdan etkilenebileceğini ileri sürüyor. Harper, “Kötü beslenmeden sıkıntı çeken fakir insanların bir nesline sahipseniz, bu nüfusun bu zorluktan kurtulması ve tam potansiyeline erişmesi iki veya üç nesil sürebilir” diyor. “Epigenetik kalıtım nedeniyle, nüfusta yoksulluğun veya savaşın etkisinin yok olması birkaç nesil sürebilir.”

Tarihsel olarak, genetik bilimi sosyal politika tartışmaları ile pek bağdaşmadılar; dezavantajlı grupların – suçlular, fakirler, etnik olarak hiçe sayılanlar – durumlarının kader olarak DNA’ya bağlanması çok kolaydır. Epigenetiklerin gelişi yeni dönemeç ve belki de bugün içinde yaşadığımız ve yarın yaşamayı umduğumuz toplumu şekillendirmek için doğa ve yetiştirmenin nasıl birleştiğini daha fazla nüansla anlama fırsatı sunuyor.

“Epigenetiklerin tarihi, sosyolojiyi ve politika bilimini nasıl anladığımıza dramatik etkisi olacak” diyor Szyf. “Çevrenin genomunuzu değiştirmede oynadığı bir rol varsa, o zaman sosyal süreçler ve biyolojik süreçler arasındaki uçuruma bir köprü kurduk. Bu her şeye bakışımızı değiştirecektir.”

http://discovermagazine.com/2006/nov/cover/article_view?b_start:int=0&-C=

(Çeviri: Saffet Güler)